Nel pieno della pandemia da Covid 19, in alcuni Comuni sottoposti a completo lockdown per l’altissima incidenza di contagi, fu osservato che in alcune famiglie, nonostante i contatti stretti con malati anche gravi, portatori di un’alta carica virale, alcuni componenti di queste famiglie non si contagiavano mai o almeno non mostravano alcun sintomo di infezione. Queste popolazioni ristrette sono state studiate a fondo da un punto di vista biologico e genetico. Ne emerse che nella maggior parte dei casi gli immuni erano portatori di alcune mutazioni, rilevabili con indagini genetiche a partire da un semplice prelievo di sangue. Geni recessivi che governavano la cosiddetta immunità naturale legata agli antigeni di istocompatibilità. Quelli che per intenderci entrano in gioco causando il rigetto in un trapianto cross-over. Approfondendo l’analisi emerse poi, di contro, che la maggior parte delle infezioni da Sars-Cov-2 che progredivano verso polmoniti e infiammazioni multiorgano fatali erano legate ad altri geni, probabilmente ereditati dai nostri progenitori ancestrali, i Neanderthaliani. Geni che causavano una particolare e perrniciosa effervescenza immunitaria che diventava deleteria durante l’incontro con un virus nuovo come era appunto, nel 2020, Sars-Cov-2. E infatti la cura più efficace del Covid in epoca pre-vaccinale è stato l’uso sapiente del cortisone, di altri antiinfiammatori e di inibitori di citochine e interleuchine che presiedono alla catena di eventi cellulari e molecolari della risposta immunitaria. In sostanza moriva di Covid soprattutto chi aveva una risposta immunitaria eccessiva o disregolata.
LO STUDIO
Questo lungo preambolo serve per introdurre ad una scoperta che potrebbe preludere allo sviluppo di un’arma rivoluzionaria contro le infezioni virali. Lo studio è stato pubblicato di recente sulla rivista scientifica “Science Translational Medicine, e riguarda un farmaco a base di mRNA-based capace di sostenere, anche per pochi giorni, le funzioni di un gene o gruppi di geni presenti solo in pochi individui ma capaci di silenziare in maniera selettiva la riposta immunitaria naturale lasciando però intatte funzioni di difesa basali più che sufficienti a funzionare come barriera per i virus.
Gli scienziati hanno scoperto che nei soggetti portatori di questa mutazione genetica manca la proteina prodotta da ISG15 che conferisce una resistenza naturale a diversi virus. La mutazione tuttavia mantiene un livello basso di espressione di ISG più che sufficiente a conferire una resistenza antivirale ad ampio spettro.
Lo studio ha identificato un gruppo di 10 ISG (geni che codificano per altrettante proteine) che possono essere utilizzati per creare una terapia antivirale ad ampio spettro. Terapia che si basa sull’uso di utilizza nanoparticelle lipidiche cariche di mRNA per esprimere questi 10 ISG nelle cellule. La terapia ha mostrato risultati promettenti sia in vitro sia in vivo, riducendo la gravità delle infezioni virali e proteggendo gli animali da sfide letali. Questa scoperta potrebbe portare allo sviluppo di una terapia antivirale ad ampio spettro che potrebbe essere utilizzata per prevenire e trattare diverse infezioni virali, comprese quelle causate da virus emergenti.
Più in dettaglio noi sappiamo che il sistema immunitario utilizza l’interferone di tipo I (IFN-I) per proteggere le cellule dalle infezioni virali. L’IFN-I attiva l’espressione a cascata di centinaia di geni, noti come ISG (IFN-I-stimulated genes), che lavorano insieme per controllare le infezioni virali.
La mutazione genetica che manca della proteina ISG15 conferisce una resistenza naturale a diversi virus. La bassa espressione di ISG è sufficiente per conferire una resistenza antivirale ad ampio spettro.
Ndei soggetti portatori di questa mutazione vari tipi di virus (influenza, zika, chikungunya, Hiv e persino quelli emergenti vengono respinti con scarsissime probabilità di contrarre l’infezione. Parliamo di una mutazione genetica (difetto di ISG15) rarissima, scoperta per la prima volta tre lustri orsono da Dusan Bogunovic, immunologo alla Columbia University. All’inizio si pensò a una mutazione svantaggiosa e infatti poco conservata durante la filogenesi, per la maggiore vulnerabilità a batteri e funghi ma poi si è compreso che il sistema di difesa messo da questo scherzo del caso in modalità di allerta bassa ma costante permette di realizzare una straordinaria sorveglianza contro i virus in quanto si evitano le sequele iperinfiammatorie che caratterizzano tutte le infezioni virali contro le quali, fatti salvi alcuni antivirali, noi combattiamo a mani nude facendo affidamento appunto sul solo sistema immunitario.
Quando un virus attacca, l’allarme coinvolge l’interferone di tipo I che a cascata chiama a raccolta in sequenza varie popolazioni cellulari deputate ad aiutare le difese dell’organismo a produrre anticorpi, cellule killer e schiere di soldati della memoria committed contro future infezioni dello stesso tipo. Quella che chiamiamo appunto memoria immunitaria. Cellule e anticorpi che digeriscono il virus, lo neutralizzano con gli anticorpi e che bloccano l’assemblaggio delle particelle virali che si riproducono a miliardi parassitando le cellule delle vie respiratorie e dei tessuti. Senza ISG15 l’interferone resta invece silente o appena percettibile e restano attivi solo una decina di geni super-selezionati tra cui MX1, IFIT1, RSAD2 che bastano e avanzano contro i virus creando una barriera ad ampio spettro limitando le superinfiammazioni che come abbiamo detto sono il danno peggiore dell’infezione. L’idea dei ricercatori è di mutuare questa strategia utilizzando un farmaco a mRna che quindi agisce solo durante l’infezione senza provocare la scopertura delle difese contro i batteri e i funghi. Una sorta di antivirale perfetto ed ad ampio spettro dunque quella pubblicata alcuni mesi fa su Science Translational Medicine. Una terapia sperimentale a base di mRNA, simile a quella dei vaccini anti-COVID in grado di produrre uno stato di immunità temporanea sperimentato con successo su cellule umane in vitro e su topi e criceti in vivo. Le cavie hanno mostrato di resistere alle infezioni letali di influenza o altri virus senza bisogno di vaccini specifici grazie al silenziamento dell’infiammazione. Tutto ciò potrebbe tradursi in un farmaco salvavita per malati fragili, immunocompromessi e anziani colpiti da gravi infezioni virali anche contro virus emergenti in eventuali future pandemie che non si possono escludere. Una rivoluzione non da poco se si considera che quella che consideriamo un’infezione banale come l’influenza (che banale non è) ogni anno provoca, solo in Italia, circa 8mila decessi. Quello che qualcuno ha già chiamato “scudo universale” temporaneo che blocca qualsiasi virus, riducendo milioni di morti all’anno per infezioni respiratorie nel mondo che potrebbe affiancare il ruolo profilattico dei vaccini.
link alla ricerca pubblicata https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adx5758
