Riflettori puntati su semaglutide e tirzepatide. I ricercatori partiti dal trattamento del diabete e dell’obesità hanno individuato straordinarie applicazioni nell’anti-inflammaging e nel contrasto alle cronicità
C’è una nuova consapevolezza che sta attraversando il mondo dell’endocrinologia e della medicina metabolica. Una trasformazione così profonda da essere già stata battezzata come la più rilevante degli ultimi trent’anni: l’avvento degli analoghi delle incretine, semaglutide e tirzepatide, rappresenta effettivamente un salto evolutivo nel contenimento del sovrappeso, ma va ben oltre la cura dell’obesità, e apre un capitolo affascinante della medicina metabolica, in particolare per quanto riguarda il trattamento delle patologie cronico-degenerative. La cornice è quella dell’inflammaging, neologismo coniato dall’immunologo Claudio Franceschi all’inizio del millennio: descrive uno stato di infiammazione cronica silente, sistemica e di basso grado che accompagna l’invecchiamento. È in questo terreno biochimico, che favorisce lo sviluppo di malattie cardiovascolari, neurodegenerative, disfunzioni renali, epatiche e riproduttive, che i nuovi farmaci si stanno dimostrando attori protagonisti.
Farmaci che vanno oltre il dimagrimento
Il meccanismo d’azione di semaglutide e tirzepatide non si misura soltanto in termini di chili persi. In altri termini semaglutide, agonista recettoriale di GLP-1, e tirzepatide, agonista duale dei recettori GLP-1 e GIP, analoghi delle incretine, rappresentano la più avanzata frontiera per l’ampiezza dei loro effetti benefici sulla salute metabolica globale e si confermano dotati di enormi potenzialità in termini di prevenzione e trattamento di patologie croniche attraverso la loro azione antinfiammatoria. Queste molecole mimano le incretine intestinali, riducono il senso di fame, migliorano la sensibilità all’insulina, rallentano lo svuotamento dello stomaco ed esercitano una duplice azione antinfiammatoria: da un lato, attraverso la riduzione della massa grassa; dall’altro, con un’azione diretta sui meccanismi neuronali e immunitari dell’infiammazione stessa. Una serie crescente di trial clinici, come lo studio SELECT, ha mostrato un impatto marcato sulla riduzione degli eventi cardiovascolari, anche indipendentemente dal calo ponderale. È il segnale che l’azione di questi farmaci si estende alla radice sistemica delle patologie croniche: l’infiammazione stessa come bersaglio terapeutico.
Un confronto multidisciplinare necessario
Supportati dai robusti dati di trial clinici a disposizione, i maggiori esperti nazionali dell’area endocrino-cardio-metabolica si sono incontrati a Roma in occasione di un workshop organizzato con il contributo non condizionato di Eli Lilly e Novo Nordisk e qui hanno analizzato l’impatto trasversale delle due molecole. Sotto osservazione non è solo l’obesità in quanto espressione macroscopica di un malfunzionamento metabolico, ma l’intero sistema coinvolto nella sua genesi e nella sua propagazione. Le nuove terapie agiscono su un “grasso malato”, disfunzionale, che alimenta un circolo vizioso di insulino-resistenza, stress ossidativo e danno sistemico.
Concetto di longevità sana
Se l’invecchiamento si diffonde “da cellula a cellula” come una patologia infettiva, allora agire su quel processo alla radice significa riscrivere la fisiologia della senescenza. Le proprietà anti-inflammaging delle due molecole, ha affermato Franceschi, Professore Emerito presso l’Alma Mater, Università di Bologna, suggeriscono un potenziale rivoluzionario: non più solo terapia, ma prevenzione integrata della cronicità. Una longevità funzionale, libera da molte delle derive infiammatorie dell’età avanzata, oggi non è più utopia. Non si tratta più solo di ridurre la taglia. Si tratta, piuttosto, di fermare l’infiammazione che logora organi e tessuti. In questa prospettiva, semaglutide e tirzepatide sembrano agire non solo come farmaci, ma come interruttore biologico.
C’è una differenza sottile ma sostanziale tra vivere a lungo e vivere bene a lungo. È qui che si gioca la nuova partita dell’healthspan, la longevità sana, e a detta degli esperti questa partita non ammette scorciatoie né soluzioni miracolose. Un primo punto fermo emerso dal dibattito scientifico è che non esiste un solo strumento terapeutico capace di determinare la salute negli anni. Prevenzione, stile di vita attivo, alimentazione equilibrata e diagnosi predittiva rappresentano i pilastri fondamentali per rallentare l’arrivo delle malattie età-correlate. Ma in questo scenario complesso, le incretine si propongono come potenti alleate, in grado non solo di contrastare l’obesità, ma di ridefinire il metabolismo e il sistema immunitario in profondità. Un tessuto adiposo espanso, malato e “disfunzionale” innesca la produzione di sostanze pro-infiammatorie, processo che si diffonde ad altre cellule e innesca ‘a cascata’ una serie di alterazioni e danni metabolici e sistemici che coinvolgono il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni, il fegato, i reni, il cervello. Andrea Fabbri, professore di endocrinologia, Università di Roma, Tor Vergata, ha spiegato il sofisticato meccanismo biochimico che porta all’accumulo abnorme di tessuto adiposo malato: «Il principale responsabile ormonale dell’accumulo di grasso dismetabolico (grasso malsano) all’interno delle cellule adipose è l’insulina, che non funziona come dovrebbe e viene prodotta in eccesso, venendosi a determinare il fenomeno noto come insulino-resistenza; altro elemento che favorisce questo accumulo di grasso è il cortisolo, un mix pericoloso che potenzia i rischi correlati all’obesità: aumento di grasso addominale viscerale, fegato grasso e infiammato (malattia steatosica dismetabolica), tessuto epicardico in cui si deposita grasso che infiamma il cuore, tessuto muscolare in cui il grasso agisce riducendone l’efficienza, il grasso infiammato a sua volta peggiora l’insulino-resistenza e instaura un circolo vizioso che favorisce l’ulteriore deposito di grasso. Semaglutide e tirzepatide mimano le azioni delle incretine, enterormoni secreti dalle cellule intestinali in risposta al pasto, riducono il senso di fame, con azioni metaboliche positive: migliorano la sensibilità insulinica, riducono la resistenza insulinica, hanno azioni antinfiammatorie metaboliche specifiche che mitigano l’attività negativa del grasso disfunzionale al di là del calo ponderale. Inoltre, rallentano lo svuotamento gastrico con un conseguente abbassamento del picco di insulina post prandiale».
Come sottolinea Camillo Ricordi, Direttore Cell Transplant Center dell’ Università di Miami, Direttore Emerito del Diabetes Research Institute, il contributo di semaglutide e tirzepatide è tutt’altro che estetico. I due farmaci, già utilizzati con successo in contesti complessi come i trapianti di isole pancreatiche, modulano la risposta immunitaria, proteggono le cellule beta e riducono l’infiammazione sistemica. Una combinazione che va oltre il calo ponderale, toccando i meccanismi molecolari che regolano l’invecchiamento e la degenerazione cellulare. Volendo guardare ancora più avanti potremmo dire che il futuro della medicina ci riserverà altre belle sorprese: retatrutide, cagrilintide e gli analoghi dell’amilina rappresentano la prossima frontiera. Studi iniziali mostrano effetti ancora più marcati sul peso e sul controllo metabolico. Accanto alla potenza farmacologica, avanzano le formulazioni orali e le nuove vie di somministrazione, elementi cruciali per favorire l’aderenza terapeutica.
Obesità infantile
Il dato è allarmante: più di 2,2 milioni di giovani in Italia convivono con sovrappeso o obesità. E mentre lo stile di vita sedentario e una cultura alimentare disfunzionale aggravano il quadro, i medici chiedono un approccio integrato: educazione nelle scuole e nelle famiglie, prevenzione e intervento precoce con incretine nei casi più gravi. Come avverte il pediatra Marco Cappa, si tratta anche di agire sul fronte comportamentale—formare nuove abitudini e un nuovo rapporto con il cibo e l’attività fisica.
Luci e ombre: agevolare l’accesso, frenare l’abuso
Farmaci come semaglutide e tirzepatide sono strumenti potenti, ma spetta a noi – individui e comunità – farne un uso responsabile. Oltre al riequilibrio della cellula adiposa disfunzionale, al calo ponderale e al miglioramento della risposta insulinica nei pazienti con obesità, molecole come semaglutide e tirzepatide promuovono la salute globale endocrino-metabolica, riducono lo stress ossidativo e l’infiammazione sistemica cronica silente di basso grado, fattori determinanti nello sviluppo e nella progressione delle malattie cronico-degenerative correlate all’invecchiamento e alla senescenza cellulare supportati dall’inflammaging. Nel corso dell’incontro, gli esperti hanno confrontato e condiviso esperienze e competenze sull’impiego di queste terapie nella pratica clinica, discusso quale potrà essere il ruolo di questi farmaci nel contrasto all’infiammazione correlata all’invecchiamento e le prospettive di questa rivoluzione terapeutica che apre la strada all’arrivo di molecole sempre più innovative, capaci di ampliare le possibilità di trattamento anche per le malattie neurodegenerative, come Parkinson e Alzheimer, e per quelle della sfera riproduttiva, si pensi alla infertilità e all’ovaio policistico. Perché vivere più a lungo è una conquista. Ma vivere meglio, più a lungo, è una partita ancora tutta da giocare.
