La lezione di Benedetta Puccini: classificazione delle patologie linfoproliferative, indicazioni terapeutiche e prospettive di cura con le CAR-T
Le malattie linfoproliferative rappresentano uno dei capitoli più complessi e dinamici dell’oncologia ematologica. Negli ultimi anni, l’arrivo delle terapie CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor T cell therapies) ha trasformato radicalmente il panorama terapeutico, offrendo nuove possibilità a pazienti che fino a poco tempo fa avevano opzioni limitate. Ma per comprendere appieno la portata di questa rivoluzione, è necessario partire dalle basi: cosa sono le malattie linfoproliferative, come si manifestano e perché le CAR‑T stanno cambiando la storia naturale di molti linfomi. Nel corso del ciclo di incontri “CAR‑T, il futuro è già qui”, promosso da AIL e raccontato da Mondosanità attraverso una serie di approfondimenti a puntate a cavallo tra il vecchio e il nuovo anno, la dottoressa Benedetta Puccini, Dirigente Medico di Ematologia della SODc di Ematologia del Dipartimento Oncologico dell’AOU Careggi di Firenze e Coordinatrice del Gruppo Oncologico Multidisciplinare per le Malattie Linfoproliferative, ha offerto una lezione esauriente e approfondita su innovazione e risultati clinici.
Tumori del sistema immunitario
Le malattie linfoproliferative comprendono un insieme eterogeneo di patologie caratterizzate dalla proliferazione incontrollata dei linfociti, cellule chiave del sistema immunitario. «Quando un linfocita subisce un’alterazione genetica che ne compromette i meccanismi di controllo, inizia a moltiplicarsi senza regole», spiega Puccini. I linfociti – B, T e cellule NK – sono presenti in tutto l’organismo e vengono prodotti nel midollo osseo; quando la loro crescita diventa autonoma e progressiva, si sviluppano forme tumorali che possono interessare sangue, linfonodi e tessuti linfatici. Nel mondo occidentale i linfomi rappresentano circa il 3% di tutti i tumori e la loro incidenza è in costante aumento: entro il 2030 potrebbero diventare le neoplasie più diffuse. In Italia si registrano ogni anno circa 16.000 nuovi casi.
I linfomi si dividono in due grandi categorie:
– Linfomi di Hodgkin (LH), circa il 10% dei casi, caratterizzati dalla presenza delle cellule di Reed‑Sternberg e oggi associati a prognosi molto favorevole.
– Linfomi non Hodgkin (LNH), il 90% dei casi, che comprendono oltre 60 sottotipi diversi per biologia, genetica e comportamento clinico.
All’interno dei LNH si distinguono:
– Linfomi indolenti, come il linfoma follicolare e il linfoma marginale, a lenta evoluzione e spesso compatibili con una lunga convivenza con la malattia.
– Linfomi aggressivi, come il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e alcune forme di linfoma mantellare, caratterizzati da crescita rapida ma spesso più sensibili alle terapie intensive.
Dal punto di vista clinico, il segno più comune è l’ingrossamento di uno o più linfonodi, spesso indolenti. A questo possono associarsi i cosiddetti sintomi B: febbricola, sudorazioni notturne, perdita di peso non intenzionale e, talvolta, prurito diffuso. La diagnosi richiede una biopsia linfonodale, seguita da una stadiazione completa tramite esami del sangue, imaging (TAC, PET, ecografia, RX) ed eventuali indagini endoscopiche.
Linfomi refrattari o recidivati
Negli ultimi anni le terapie CAR‑T hanno cambiato profondamente lo scenario terapeutico delle malattie linfoproliferative. In Italia, al 2025, sono disponibili per diversi sottotipi di linfoma e in differenti linee di trattamento, a seconda della risposta alle terapie precedenti.
Nel linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL):
– Axicabtagene ciloleucel è autorizzato già dalla seconda linea nei pazienti refrattari alla prima o con recidiva entro 12 mesi.
– Axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel e tisagenlecleucel sono approvati in terza linea per recidive tardive o mancata risposta alle terapie successive.
– Le stesse indicazioni valgono per il linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B.
Nel linfoma follicolare:
– Axicabtagene ciloleucel è indicato dalla quarta linea.
– Tisagenlecleucel maraleucel è utilizzabile dalla terza linea.
Entrambe le terapie hanno dimostrato risposte durature e remissioni complete in una quota significativa di pazienti refrattari.
Nel linfoma mantellare:
– È approvato brexucabtagene autoleucel, indicato dopo almeno due linee di terapia che includano un inibitore di BTK (anche in questo caso i risultati clinici mostrano risposte profonde e, in alcuni pazienti, potenzialmente curative in via definitiva.
L’eleggibilità alla terapia CAR‑T non dipende solo dal tipo di linfoma o dal numero di linee di trattamento, ma anche dalle condizioni generali del paziente secondo i criteri AIFA: funzione cardiaca, renale, immunologica e, in alcuni casi, età. La cosiddetta fitness complessiva resta un elemento centrale nella valutazione.
Remissioni durature e potenziale curativo
Dopo anni di utilizzo clinico, i dati sono ormai solidi: nei pazienti con linfomi refrattari o recidivati, le percentuali di risposta globale superano spesso il 40–50%, con un numero crescente di remissioni complete e durature. «L’obiettivo terapeutico è cambiato: da una terapia palliativa a un trattamento potenzialmente curativo», sottolinea la dottoressa Puccini. Le CAR‑T vengono somministrate in un’unica infusione, dopo una fase di linfodeplezione, e richiedono un ricovero in centri altamente specializzati per la gestione delle tossicità acute e il monitoraggio post‑infusione. Oggi l’attenzione si concentra sul follow‑up a lungo termine, necessario per valutare la durata delle risposte e gestire eventuali effetti tardivi, come complicanze infettive o immunologiche. Fondamentale è la presenza di una rete multidisciplinare che coinvolga ematologi, infettivologi, immunologi, cardiologi e altri specialisti, in grado di seguire il paziente in ogni fase del percorso terapeutico.
Una scoperta in continua evoluzione
Le CAR‑T rappresentano una svolta epocale nel trattamento dei linfomi: terapie complesse, ma capaci di offrire a molti pazienti la possibilità concreta di una remissione completa e duratura, e in alcuni casi di una guarigione definitiva. Il futuro, osserva Puccini, sarà orientato ad ampliare le indicazioni ad altri sottotipi di linfoma e ad anticipare l’impiego delle CAR‑T in fasi più precoci della malattia, con l’obiettivo di migliorare ulteriormente gli esiti e la qualità di vita dei pazienti.
In questo numero
La lezione di Benedetta Puccini fa parte del ciclo di approfondimenti dedicato alle terapie avanzate in onco‑ematologia che si è tenuto a Firenze Careggi il 17 novembre scorso, un percorso che intreccia divulgazione scientifica e medicina narrativa nel solco delle iniziative promosse da AIL, Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma. Conclusa la campagna nazionale “Le Stelle di Natale dell’AIL”, il nuovo anno 2026 si apre nel segno della solidarietà. Anche nei giorni delle feste i volontari dell’Associazione hanno offerto il consueto supporto ai pazienti e alle loro famiglie, rispondendo alle richieste che arrivano da tutta Italia e, talvolta, anche dall’estero (tutti i canali di contatto si possono consultare sul sito www.ail.it). Accanto all’impegno socio‑assistenziale, la presidenza AIL sta portando avanti, come si vede, un fitto calendario di eventi formativi e divulgativi dedicati alle nuove frontiere della cura, contribuendo a diffondere conoscenza e consapevolezza su terapie che stanno cambiando la storia delle malattie ematologiche.
Link alle puntate della serie:
CAR‑T, il futuro è già qui. La prolusione di Alessandro Maria Vannucchi
La ricerca traslazionale entra nel vivo. Lezione di Francesco Annunziato
Dagli anticorpi monoclonali alle terapie cellulari, di Monica Bocchia
Giuseppe Toro: il ruolo delle associazioni, sempre al fianco dei pazienti
Sara Galimberti: sostenibilità, equo accesso e nuove frontiere della ricerca
L’evoluzione dei trattamenti per il mieloma multiplo, di Elisabetta Antonioli
Ilaria Cutini, la gestione degli effetti collaterali nelle terapie cellulari
Come nasce il centro per le terapie avanzate, lezione di Chiara Nozzoli
Terapie nei linfomi refrattari e nelle recidive, Benedetta Puccini
Leucemie, linfomi e mieloma: ruolo del volontariato. Alberto Bosi
