La psoriasi pustolosa generalizzata (GPP) è una malattia rara della pelle caratterizzata da un’infiammazione intensa e dalla presenza di pustole diffuse sulla cute, spesso accompagnata da sintomi sistemici come dolore e prurito. L’arrivo di Spesolimab, primo trattamento specifico per le riacutizzazioni della GPP, rappresenta una autentica innovazione in dermatologia. Si tratta di un anticorpo monoclonale progettato per colpire il recettore dell’interleuchina 36, una chiave di volta nella patogenesi di questa affezione.
L’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) ha autorizzato (con determina n. 787/2024) l’immissione in commercio per uso ospedaliero e la rimborsabilità di Spesolimab di Boehringer Ingelheim, indicato in monoterapia per il trattamento delle riacutizzazioni (flare) della GPP negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni di età. “L’arrivo di questa importante innovazione – ha dichiarato in conferenza stampa Morena Sangiovanni, presidente Boehringer Ingelheim Italia – potrebbe cambiare, insieme ad una diagnosi certa e precoce, la qualità di vita di tanti pazienti affetti da GPP, malattia segnata da un decorso eterogeneo e imprevedibile di cui ancora si ignorano i meccanismi patogenetici, ma che in molti casi è dovuta ad alterazioni del sistema immunitario, in particolare all’eccessiva attivazione della via pro-infiammatoria dell’interleuchina 36 (IL36R). Si tratta della prima terapia mirata per chi convive con questa grave patologia. Spesolimab è ora disponibile e rimborsato per la gestione delle fasi acute, più dolorose e più pericolose della GPP, e speriamo di poter comunicare presto l’ampliamento delle indicazioni rimborsate anche in altre fasi di questa patologia cronica”.
Maria Concetta Fargnoli (nella foto sotto), vicepresidente della Società Italiana di Dermatologia Medica, Chirurgica, Estetica e delle Malattie Sessualmente Trasmesse, Sidemast, ha commentato i risultati degli studi clinici, che avevano come obiettivo primario la scomparsa delle pustole a una settimana dalla somministrazione, ecco di seguito le sue dichiarazioni, raccolte in conferenza stampa.
La GPP è considerata una malattia rara: qual è il quadro epidemiologico in Italia?
La GPP rappresenta meno dell’1% di tutti i casi di psoriasi. È più comune nelle donne che negli uomini e, pur potendosi presentare a qualsiasi età, si manifesta con maggior frequenza tra i 50 ed i 60 anni. Nella letteratura occidentale ed asiatica è stata riportata un’estrema variabilità nella prevalenza dei pazienti affetti da GPP, con valori compresi tra 1,76 e 124 per milione di persone. Questo riflette le diverse metodologie, popolazioni e definizioni di GPP utilizzate nonché l’inclusione delle varianti localizzate di psoriasi pustolosa. In Francia, è stata stimata una prevalenza di 1,76 pazienti per milione di persone; in Brasile, si suppone che vari tra 7 e 9 pazienti per milione; in Corea, tra 88 e 124 pazienti per milione di persone all’anno; 7,46 casi per milione in Giappone e 1,53 per 100.000 persone in Svezia. Dati recenti hanno mostrato una prevalenza di GPP pari a 198 per milione di persone a Johor Bahru, un distretto multietnico della Malesia, mentre in Cina si stima una prevalenza di 140 casi di GPP per milione di persone.
Fino ad oggi come è stata affrontata dal punto di vista terapeutico?
Gli obiettivi terapeutici nel trattamento della GPP possono essere classificati come immediati/a breve termine e a lungo termine. Gli obiettivi terapeutici immediati durante la riacutizzazione comprendono il miglioramento delle manifestazioni cutanee (interruzione e prevenzione dello sviluppo di pustole) e la riduzione del carico dei sintomi sistemici. Gli obiettivi terapeutici a lungo termine per la GPP consistono nel ridurre al minimo o prevenire le nuove manifestazioni e la progressione della malattia. Ciò implica l’attuazione di strategie efficaci per il monitoraggio e la valutazione clinica. Le scelte terapeutiche sono guidate principalmente dall’estensione del coinvolgimento, dalla gravità della malattia e dalla presenza di fattori di rischio, e spesso seguono le linee guida per la psoriasi a placche.
In generale, le terapie sistemiche non biologiche, tra cui i corticosteroidi, l’acitretina, la ciclosporina e il metotrexate, sono somministrate come opzioni di prima linea, anche se supportate da evidenze minime. Altri agenti con evidenze limitate sono il micofenolato mofetile, l’idrossiurea, l’apremilast e la colchicina. Considerando le caratteristiche acute e pericolose per la vita del paziente delle riacutizzazioni della GPP, la ciclosporina viene talvolta preferita per la sua rapidità d’azione. In Giappone e in altri Paesi asiatici, sono stati approvati per il trattamento della GPP diversi farmaci biologici che hanno come bersaglio le vie immunologiche, tra cui gli inibitori del TNF-alfa (infliximab, adalimumab e certolizumab pegol), gli inibitori dell’IL-17/IL-17R (secukinumab, brodalumab e ixekizumab) e gli inibitori dell’IL-23 (risankizumab e guselkumab).
Esiste una profonda necessità in Europa di agenti terapeutici specifici per la GPP, attualmente disponibili in altri paesi. La letteratura si sta arricchendo di studi che dimostrano l’efficacia dei biologici nella GPP, con oltre 100 casi di GPP trattati con anti-TNF, anti-IL12/23, anti-IL17 o anti-IL23. In Italia, uno studio retrospettivo multicentrico ha dimostrato che, tra i pazienti affetti da GPP, l’uso degli inibitori dell’IL-17 ha portato a tassi più elevati di efficacia alle settimane 12 e 24 rispetto agli inibitori dell’IL-23.
In cosa consiste l’innovazione terapeutica in arrivo per i pazienti con GPP? Ci può spiegare il meccanismo d’azione di spesolimab?
La scoperta del ruolo centrale del pathway dell’IL-36 nella GPP ha favorito la ricerca di inibitori di questo meccanismo patogenetico. Recentemente, è stato sviluppato l’anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato spesolimab, in grado di legare specificamente l’IL-36R con elevata affinità e di inibire la trasmissione del segnale da parte degli agonisti dell’IL-36R.
Spesolimab ha ricevuto la sua prima approvazione il 1° settembre 2022 negli Stati Uniti per il trattamento delle riacutizzazioni della GPP negli adulti. Il 26 settembre 2022 è stato approvato in Giappone per il trattamento dei sintomi acuti della GPP e il 9 dicembre 2022 ha ricevuto l’approvazione dell’EMA per il trattamento delle riacutizzazioni nei pazienti adulti affetti da GPP. Ed ora sarà disponibile anche in Italia.
La sicurezza e l’efficacia di spesolimab sono state analizzate nello studio EffisayilTM1, uno studio di fase II, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha mostrato un rapido controllo delle manifestazioni cutanee entro una settimana dal trattamento. In questo studio, i pazienti con una riacutizzazione della GPP sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a ricevere spesolimab per via endovenosa o placebo. L’endpoint primario era un punteggio di pustolazione pari a 0 alla fine della prima settimana. Al basale, il 46% dei pazienti del gruppo spesolimab e il 39% del gruppo placebo avevano un subscore di pustolazione GPPGA pari a 3, mentre il 37% e il 33%, rispettivamente, avevano un subscore di pustolazione pari a 4. Alla fine della settimana 1, il 54% dei pazienti del gruppo spesolimab aveva un subscore di pustolazione pari a 0, rispetto al 6% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,001). Infine, il 43% dei pazienti del gruppo spesolimab aveva un punteggio totale GPPGA di 0 o 1 alla settimana 1, rispetto all’11% dei pazienti del gruppo placebo (p = 0,02). Inoltre, il profilo di sicurezza di spesolimab è risultato favorevole.
Lo studio EffisayilTM2, un trial clinico per analizzare se il trattamento di mantenimento con spesolimab potesse prevenire le riacutizzazioni e fornire un controllo duraturo della malattia nei pazienti affetti da GPP, è stato recentemente completato. I risultati dello studio EffisayilTM2 mostrano che una dose di carico di 600 mg seguita da 300 mg ogni 4 settimane porta a una riduzione dell’84% del rischio di riacutizzazioni nell’arco di 48 settimane rispetto al placebo, senza riacutizzazioni dopo la prima dose sottocutanea alla quarta settimana. Il profilo di sicurezza era in linea con lo studio precedente. La prevenzione delle riacutizzazioni della GPP con un trattamento efficace e ben tollerato coprirebbe un bisogno altamente insoddisfatto, riducendo l’impatto delle comorbidità e della mortalità associata.
Spesolimab è un farmaco biologico, un anticorpo monoclonale umanizzato del tipo immunoglobulina G1 (IgG1) antagonista del recettore umano dell’interleuchina 36R (IL36R), di cui blocca la segnalazione. Il legame di spesolimab con IL36R impedisce l’attivazione successiva da parte dei suoi ligandi (IL36 alfa, beta e gamma) e l’attivazione a valle di vie pro-infiammatorie. L’efficacia e la sicurezza di spesolimab sono state valutate dallo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo EFFISAYL 1. L’end point primario dello studio era la percentuale di pazienti con sottopunteggio GPPGA relativo alle pustole pari a 0 (indicatore di assenza di pustole visibili) alla settimana 1 dopo il trattamento infusionale, raggiunto quando si osservava una differenza statisticamente significativa tra il risultato nel braccio trattato con spesolimab rispetto a quello nel braccio in placebo.
Oltre ai sintomi cutanei la GPP spesso si accompagna a sintomi sistemici, quali febbre, fatigue, mal di testa, malessere generale e dolore importante. La rarità della patologia, il corredo sintomatologico e il decorso imprevedibile, il notevole ritardo diagnostico, la difficoltà di accedere ai farmaci e l’inadeguatezza delle terapie fino ad oggi impiegate, sono tutti fattori che favoriscono complicanze renali, epatiche, l’insufficienza cardiorespiratoria sino alla sepsi. Un quadro che rende pesante e insostenibile la vita dei pazienti colpiti da psoriasi pustolosa generalizzata.
