Le CAR-T rappresentano una nuova realtà della terapia immunologica cellulare che ha portato a risultati impressionanti in alcune malattie ematologiche.
Le CAR-T costituiscono una terapia cellulare che fa uso di linfociti T autologi (propri del paziente) o allogenici (ottenuti da un donatore) che vengono modificati geneticamente al fine di far produrre un recettore sulla membrana della cellula T ‘artificiale’ che riconosca alcuni marcatori antigenici di cellule tumorali. Questo permette di sviluppare quella che viene definita immunoterapia.
La immunoterapia ha meccanismi di azione antitumorali completamente diversi da quelli della chemioterapia per questo la massima espressione di questa terapia, al momento, si sviluppa nei pazienti che mostrano nel loro percorso terapeutico una chemioresistenza o chemiorefrattarietà.
I linfomi non Hodgkin, in particolare i linfomi diffusi a grandi cellule B, rappresentano un gruppo di malattie eterogenee e possono essere curate e guarite con la immunochemioterapia.
I pazienti che non rispondono al trattamento iniziale o recidivano molto precocemente dopo un’apparente risposta sono spesso pazienti chemiorefrattari naive o pazienti che possono sviluppare una chemiorefrattarietà. Questi pazienti hanno, con gli attuali schemi di salvataggio (chemioterapia massimale più autotrapianto di cellule staminali), scarse possibilità di raggiungere una guarigione. I pazienti non responsivi anche alle seconde linee di terapia hanno una possibilità di sopravvivenza a 6 mesi del 10%.
Questi pazienti con prognosi così infausta sono un vero problema clinico cui la immunoterapia con le CAR-T ha permesso di dare una significativa risposta. La terapia con CAR-T per vari motivi è limitata solo ad alcuni centri altamente specializzati nella terapia cellulare.
Sicuramente uno di questi motivi è quello economico visto l’alto costo della terapia, ma ben più importanti sono i motivi correlati all’expertise nell’utilizzo di immunoterapia cellulare o più genericamente di terapia cellulare per cui i Centri più idonei sono quelli che hanno come bagaglio culturale il trapianto allogenico.
Intorno a questi Centri è necessaria la formazione di un network di Centri Referral che trattano nella loro pratica clinica pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e che si possono trovare con pazienti che non rispondono ai trattamenti di prima o seconda linea e per i quali non hanno possibilità terapeutiche.
Questi pazienti devono essere riferiti al Centro che attua terapie con CAR-T il più precocemente possibile e nell’ottica di una collaborazione virtuosa a vantaggio del paziente i Centri CAR-T rimanderanno al Centro di riferimento il paziente una volta passato un adeguato periodo di osservazione post terapia che sarà sempre più breve, e raramente è superiore al mese, man mano che l’esperienza cresce.
Infine, volevo riportare alcuni dati sui risultati sempre più consolidati nel tempo.
Lo studio registrativo ZUMA1 ha dimostrato sui 101 pazienti, tutti refrattari ai precedenti trattamenti, una risposta globale dell’83% con remissioni complete del 58%.
Recentemente al Congresso Europeo di Ematologia i risultati a lungo termine (51 mesi di follow-up) mostrano una sopravvivenza globale a 4 anni del 44% per i pazienti trattati e del 41% come intention to treat considerando quindi tutti i pazienti avviati a questa terapia.
La tossicità di grado severo del trattamento è ‘limitata’ alla sindrome da rilascio di citochine in circa il 10% e alla tossicità neurologica in circa il 30% sempre comunque reversibili.
Nel corso dello stesso convegno sono stati riportati anche i risultati di uno studio di ‘real life’ italiano su 126 pazienti trattati con CAR-T.
Su 113 pazienti trattati (13 sono progrediti prima della terapia confermando la ‘realisticità’ della casistica) la risposta globale è stata del 71% con remissioni complete del 40% confermando la efficacia della terapia anche al di fuori di uno studio clinico controllato. Il dato di sopravvivenza è ancora troppo breve ma promettente visto che a 1 anno il 75% dei pazienti è vivo.
Da notare la significativa riduzione delle tossicità di grado severo in questa casistica.
In conclusione quindi la terapia cellulare CAR-T si dimostra molto efficace in un gruppo di pazienti difficile da trattare e comunque senza possibilità terapeutiche alternative.
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