Cellule ingegnerizzate per sbarrare il passo alla Beta amiloide.
Dopo gli anticorpi monoclonali la nuova sfida, contro le placche di proteina Tau e gli accumuli di Beta Amiloide, proviene dalle terapie con cellule ingegnerizzate, una sorta di Car-t in salsa Neurologica, utilizzando al posto delle cellule T da modificare per l’immunoterapia del cancro, l’ingegnerizzazione degli Astrociti, una popolazione cellulare che nel cervello assolve a compiti di nutrimento, sostegno, di isolamento elettrico e spazzino, nei confronti dei neuroni, ma che non svolgono le funzioni tipiche di elaborazione e trasmissione del segnale nervoso.
Cellule insomma, geneticamente modificate e ingegnerizzate, con recettori antigenici chimerici (CAR) che riconoscono ed eliminano, appunto, gli accumuli della proteina amiloide-β. Astrociti geneticamente modificati che potrebbero diventare una nuova strategia di immunoterapia contro il morbo di Alzheimer.
A suggerirlo sono i risultati dello studio guidato da Yun Chen, primo autore della Washington University School of Medicine di St. Louis (WashU Medicine), con Marco Colonna come autore corrispondente della stessa istituzione, pubblicato sulla rivista scientifica Science.
La ricerca dimostra appunto, che cellule cerebrali ingegnerizzate con recettori antigenici chimerici (Car), sono in grado di riconoscere ed eliminare gli accumuli della proteina amiloide, una delle principali caratteristiche patologiche della malattia di Alzheimer.
L’Alzheimer, come è noto, è la principale causa di demenza nelle fasce di popolazione oltre i 65 anni ed è caratterizzato biologicamente e molecolarmente, da una progressiva polimerizzazione della Beta amiloide fino a formare ammassi insolubili che alterano la proteina Tau, Nelle fasi iniziali la polimerizzazione dell’agglomerato è sfavorito termodinamicamente ma all’aumentare dei siti di legame la velocità di polimerizzazione diventa esponenziale e tumultuosa fino a provocare la morte cellulare dei neuroni colpiti e anche di aree limitrofe del neo-encefalo.
C’è qui, tuttavia, da ricordare che, in alcuni casi, percentualmente bassi ma non insignificanti, la presenza individuata di accumuli di Beta amiloide sul piano molecolare non sfocia mai nella malattia conclamata.
In ogni caso la cascata patologica in cui placche di amiloide si accumulano nel cervello, innescando alterazioni nelle proteine tau e portando progressivamente alla neurodegenerazione è abbastanza consolidata come etiologia della malattia. Negli ultimi anni, alcune terapie basate su anticorpi diretti contro l’amiloide, hanno mostrato un moderato rallentamento della progressione della malattia ma tali cure richiedono dosi elevate e sono associate a possibili effetti collaterali anche gravi (encefaliti soprattutto) richiedendo percorso molto ben organizzati dalla selezione al reclutamento dei pazienti fino alla somministrazione delle cure.
Per superare questi limiti i ricercatori stanno ora esplorando approcci basati sull’ingegneria cellulare. Tra questi vi sono appunto le terapie Car, già ampiamente utilizzate nel trattamento di alcuni tumori del sangue (Car-t). In queste terapie le cellule T effettrici del sistema immunitario cellulo-mediato, vengono modificate geneticamente per esprimere recettori antigenici chimerici, che consentono loro di riconoscere specifiche molecole bersaglio e neutralizzarle.
L’applicazione, in questo nuovo studio, del principio Car agli astrociti, ha consentito al team di applicare la stessa metodologia utilizzando al posto delle cellule T come detto gli astrociti (ne esistono di tue tipi fibrosi e protoplasmatici) cellule non neuronali abbondanti nel cervello che svolgono funzioni fondamentali di supporto e regolazione dell’ambiente neuronale.
I risultati, nei modelli murini, sono promettenti: iricercatori hanno sviluppato astrociti ingegnerizzati per esprimere recettori Car – denominati Car-As – progettati per riconoscere la proteina amiloide. Negli esperimenti di laboratorio queste cellule hanno mostrato una maggiore capacità di rimuovere l’amiloide. Quando gli astrociti modificati sono stati introdotti nel cervello di topi modello di Alzheimer, i ricercatori hanno osservato una significativa riduzione degli accumuli della proteina nei tessuti cerebrali degli animali vivi. Un risultato particolarmente rilevante è emerso quando il trattamento è stato somministrato nelle fasi iniziali della malattia. In questi casi una singola somministrazione delle cellule ingegnerizzate è stata sufficiente a prevenire lo sviluppo della patologia amiloide nei modelli murini (in ragione, probabilmente, della fase non ancora tumultuosa della polimerizzazione).
Quali implicazioni e sfide future delle terapie Car nell’Alzheimer? Secondo gli autori questi risultati rappresentano una prova di principio che gli Astrociti modificati con recettori Car possono essere utilizzati per eliminare accumuli proteici tossici nel cervello. Le terapie Car hanno già trasformato il trattamento di alcuni tumori ematologici, ma il loro utilizzo nelle malattie neurodegenerative è una novità e presenta sfide specifiche, tra cui la sicurezza e la capacità di far arrivare efficacemente le cellule terapeutiche nel cervello. Il nuovo studio dimostra che questo approccio può funzionare anche in vivo, cioè in organismi viventi, superando uno dei principali ostacoli allo sviluppo di strategie Car per l’Alzheimer.
Jake Boles e David Gate sottolineano che questi risultati contribuiscono a costruire le basi per strategie terapeutiche avanzate: con il miglioramento delle tecnologie Car e delle strategie per neutralizzare proteine tossiche nel cervello, questi approcci potrebbero offrire nuove prospettive terapeutiche non solo per l’Alzheimer ma anche per altre malattie neurodegenerative. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per valutare sicurezza, efficacia e durata degli effetti del trattamento prima di eventuali applicazioni cliniche nell’uomo.
