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Identificati nuovi meccanismi metabolici per lo sviluppo di tumori

Allo studio nuovi farmaci

Due complessi proteici, implicati nel metabolismo energetico cellulare, l’uno deputato all’anabolismo, ossia a costruire proteine dai nutrienti disponibili e l’altro al catabolismo, ossia a utilizzare gli scarti e le riserve per produrre energia, se attivati insieme anziché in maniera ordinata e alternativa, possono dare luogo a malattie metaboliche, neurodegenerative e anche ad alcuni tumori come il Melanoma e il cancro del seno triplo negativo. Ad approfondire il ruolo di di queste proteine già conosciute e ad identificare siti bersaglio per farmaci innovativi  che già su cavie hanno dato buone speranze di cura di alcune forme neoplastiche è il gruppo di ricercatori del Tigem, Istituto Telethon di genetica e medicina di Pozzuoli, guidati da Andrea Ballabio che in uno studio appena pubblicato su Nature hanno trovato una possibile strategia per invertire questa rotta e guidare la ricerca di terapie mirate aprendo come detto la strada all’individuazione di nuovo farmaci contro patologie che favoriscono l’insorgenza dei tumori. 

 Su Nature i ricercatori dell’Istituto Telethon di Pozzuoli descrivono nel dettaglio un complesso proteico dal ruolo chiave nel metabolismo cellulare. Da qui, ripartiranno per studiare terapie mirate tali da ristabilire l’equilibrio metabolico compromesso, come avviene in patologie quali la sclerosi tuberosa e la sindrome di Birt-Hogg-Dubé (BHD).

L’applicazione di questi risultati potrà avere delle ricadute anche su altre patologie in cui viene coinvolta una disregolazione di questo complesso proteico.

ABBONDANZA O TEMPI DI MAGRA?

Abbondanza o tempi di magra? È questa la domanda che si fanno costantemente le nostre cellule, per valutare se abbiano a disposizione abbastanza nutrienti o se debbano invece attingere alle loro riserve energetiche interne. Un equilibrio delicato e finemente regolato, che talvolta può venir meno e favorire così lo sviluppo di tumori, malattie neurodegenerative e metaboliche. Ma i ricercatori dell’Istituto Telethon di genetica e medicina (Tigem) di Pozzuoli guidati da Andrea Ballabio hanno trovato una possibile strategia per invertire questa rotta e guidare la ricerca di terapie mirate.

LA CHIAVE

La chiave del processo sta in due principali fattori: mTORC1, un complesso proteico noto da più di venti anni come vero e proprio “termometro” delle condizioni ambientali importanti per la cellula, e TFEB, descritta per la prima volta nel 2009 proprio dal direttore del Tigem quale responsabile dello smaltimento e riciclo delle sostanze in eccesso. Quando i nutrienti sono in quantità sufficiente, mTORC1 spegne TFEB e promuove la produzione (anabolismo) di tutti i “mattoni” necessari alle varie attività cellulari. Se invece il “cibo” scarseggia mTORC1 accende TFEB, che mette così in moto la degradazione (catabolismo) delle sostanze di riserva accumulate, rendendole disponibili per il metabolismo cellulare. In condizioni normali, le due proteine non sono mai contemporaneamente attive. Ma se l’equilibrio si rompe ed entrambe restano “accese” la cellula può iniziare a crescere in modo sregolato e indipendente dalla presenza di nutrienti: proprio quello che avviene nei tumori, in cui si assiste a una proliferazione incontrollata.

LO STUDIO

In un articolo pubblicato su Nature*, Ballabio e i suoi collaboratori – Gennaro Napolitano, Alessandra Esposito e Jlenia Monfregola – hanno descritto, per la prima volta ad una risoluzione elevatissima, come avviene la regolazione di TFEB da parte di mTORC1, all’interno di un grosso complesso proteico che coinvolge ben 36 proteine. Lo studio, frutto di un’importante collaborazione internazionale con i gruppi di James Hurley dell’Università della California e di Lukas Huber dell’Università di Innsbruck, segna una tappa fondamentale verso l’individuazione di farmaci in grado di agire su questa importante via metabolica.

“Grazie a una sofisticata tecnica di microscopia messa a disposizione dai colleghi americani, detta crioelettronica, siamo riusciti a descrivere a un livello di dettaglio finissimo l’interazione tra queste proteine – spiega Gennaro Napolitano – Sappiamo da tempo che l’inibizione di TFEB da parte di mTORC1 avviene attraverso l’aggiunta di gruppi fosfato, ma questa volta abbiamo individuato sia il modo in cui questo avviene, sia la disposizione delle proteine che partecipano al processo. Questa fotografia ci permette di visualizzare tutti i possibili bersagli farmacologici a nostra disposizione e di studiare quale sia il più adatto per ottenere l’effetto desiderato, per esempio uno spegnimento di TFEB per evitare che lavori troppo quando invece non dovrebbe”.

LE TERAPIE

Ed è proprio da qui che i ricercatori del Tigem ripartiranno per cercare terapie mirate tali da ristabilire l’equilibrio metabolico compromesso in alcune condizioni patologiche. Il loro focus sarà su due malattie genetiche caratterizzate da un elevato rischio di sviluppare tumori, proprio a causa di un’eccessiva attivazione di TFEB: la sclerosi tuberosa e la sindrome di Birt-Hogg-Dubé (BHD). Per quanto dovute a mutazioni in geni diversi, entrambe sono dovute a un assemblamento scorretto del complesso proteico appena descritto nell’articolo pubblicato su Nature. Come spiega Ballabio, “abbiamo già dimostrato nei modelli animali di queste malattie che inibendo TFEB si riesce ad arrestare la proliferazione tumorale. Crediamo perciò che questa sia la strada da seguire e lo studio appena pubblicato ci fornisce una mappa dettagliata per individuare molecole, già disponibili o da disegnare ad hoc, in grado di legarsi nel punto giusto e produrre l’effetto che vogliamo e, auspicabilmente, non altri. È proprio a causa dei troppi effetti che sono falliti finora tutti i tentativi di agire farmacologicamente su mTORC1: un fenomeno abbastanza inevitabile considerando quante funzioni svolge questa proteina. Ecco perché agire più “a valle” potrebbe consentirci un’azione più mirata. Se questo approccio si rivelerà vincente potrà essere applicato anche in altre malattie ereditarie associate a cancro, oppure in tumori non ereditari ma già noti per essere associati a una sregolazione di questo complesso proteico, come il melanoma o il tumore al seno triplo negativo”.

LA FONDAZIONE TELETHON 

Fondazione Telethon ETS è una delle principali charity biomediche italiane, nata nel 1990 per iniziativa di un gruppo di pazienti affetti da distrofia muscolare. La sua missione è di arrivare alla cura delle malattie genetiche rare grazie a una ricerca scientifica di eccellenza, selezionata secondo le migliori prassi condivise a livello internazionale. Attraverso un metodo unico nel panorama italiano, segue l’intera “filiera della ricerca” occupandosi della raccolta fondi, della selezione e del finanziamento dei progetti e dell’attività stessa di ricerca portata avanti nei centri e nei laboratori della Fondazione. Telethon inoltre sviluppa collaborazioni con istituzioni sanitarie pubbliche e industrie farmaceutiche per tradurre i risultati della ricerca in terapie accessibili ai pazienti. Dalla sua fondazione ha investito in ricerca oltre 623 milioni di euro, ha finanziato 2.804 progetti con 1.676 ricercatori coinvolti e 589 malattie studiate. Ad oggi grazie alla Fondazione Telethon è stata resa disponibile la prima terapia genica con cellule staminali al mondo, nata grazie alla collaborazione con l’industria farmaceutica. Strimvelis, questo il nome commerciale della terapia, è destinata al trattamento dell’ADA-SCID, una grave immunodeficienza che compromette le difese dell’organismo fin dalla nascita. Un’altra terapia genica frutto della ricerca Telethon resa disponibile è quella per una grave malattia neurodegenerativa, la leucodistrofia metacromatica, dal nome commerciale di Libmeldy. Questo approccio terapeutico è in fase avanzata di sperimentazione clinica per un’altra immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich. Altre malattie su cui la terapia genica messa a punto dai ricercatori Telethon è stata valutata nei pazienti sono la beta talassemia e due malattie metaboliche dell’infanzia, la mucopolisaccaridosi di tipo 6 e di tipo 1. Inoltre, all’interno degli istituti Telethon è in fase avanzata di studio o di sviluppo una strategia terapeutica mirata anche per altre malattie genetiche, come per esempio l’emofilia o diversi difetti ereditari della vista. Parallelamente, continua in tutti i laboratori finanziati da Telethon lo studio dei meccanismi di base e di potenziali approcci terapeutici per patologie ancora senza risposta.

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