Una disposizione del parlamento dr. Galles ha dato luogo a una sorta di “esperimento naturale” che fornisce un’evidenza se non definitiva quantomeno convincente, del fatto che vaccinarsi contro il virus herpes zoster (HZ) può ridurre il rischio di demenza. Nel 2013, in questa nazione, il vaccino vivo attenuato contro l’HZ (Zostavax) è stato reso disponibile ai soggetti che compivano 80 anni a condizione che fossero nati il o dopo il 2 settembre 1933: i soggetti nati prima del 2 settembre 1933 non erano eleggibili e non lo sono stati neanche successivamente, quando il vaccino è stato offerto, anno per anno, ai neo-ottantenni.
Utilizzando il 2 settembre 1933 come spartiacque e confrontando il gruppo di chi non si era potuto vaccinare con quello di chi aveva avuto questa possibilità, i ricercatori dell’Università di Stanford hanno osservato che, col vaccino, la probabilità di ricevere una diagnosi di demenza nei 7 anni successivi si riduceva di un quinto. Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature, è molto articolato: gli autori hanno condotto diverse analisi per escludere una serie di bias e per trovare indizi dei possibili meccanismi, individuandone almeno due plausibili.
Uno studio quasi randomizzato: si è ipotizzato che un herpesvirus neurotropico come l’HZ – la cui incidenza in Italia, secondo uno studio recente, è pari a 6,5 casi su 1.000 persone negli over-50 e a 9,2 casi su 1.000 nei soggetti di 75-79 anni – possa essere implicato nello sviluppo della demenza. Inoltre, una metanalisi ha suggerito che le vaccinazioni in età adulta contro diversi patogeni, tra cui l’HZ, si associano a un rischio ridotto di demenza.
Il grande pregio dello studio di Markus Eyting e colleghi è aver messo a confronto soggetti che differivano tra loro solo per poche settimane di età. “Sfruttando questo esperimento naturale unico siamo stati in grado di evitare confondimenti in modo più credibile che in tutti gli studi esistenti sull’argomento, che hanno semplicemente confrontato chi ha ricevuto il vaccino con chi non l’ha ricevuto, cercando di correggere l’analisi per la miriade di differenze tra i gruppi”, hanno scritto.
La coorte in esame consisteva in oltre 280.000 soggetti senza diagnosi di demenza. Nel gruppo eleggibile per la vaccinazione, il 47,2% è stato effettivamente immunizzato contro l’HZ. Nel gruppo non eleggibile il tasso di immunizzazione contro l’HZ era irrisorio (0,01%). Tra i vaccinati, le diagnosi di HZ sono diminuite del 37,2%, in linea con gli studi di approvazione del vaccino. Tenendo conto del fatto che non tutti coloro che avrebbero potuto si sono vaccinati, gli autori dello studio hanno calcolato che la vaccinazione riduceva la probabilità di demenza di nuova diagnosi del 20% (95% IC 6,5-33,4).
Le tre ipotesi
Gli autori dello studio hanno ipotizzato tre possibili spiegazioni – non mutualmente esclusive – dell’effetto protettivo del vaccino nei confronti della demenza. La prima era un diverso ricorso all’assistenza sanitaria: un maggior numero di contatti con il medico a causa di uno zoster avrebbe potuto creare maggiori occasioni per cogliere i segni di decadimento cognitivo. In quel caso, però, sarebbe aumentato anche il numero di diagnosi di altre patologie croniche (es. diabete), cosa che non si era verificata. Oppure, l’HZ avrebbe potuto essere motivo per la prescrizione di qualche farmaco che aumentava il rischio di demenza (es. oppioidi), ma dall’analisi dei database è emerso che, anche se c’era un aumento nella prescrizione di questi farmaci nel mese successivo all’episodio di HZ, questo aumento era piccolo e molto limitato nel tempo.
La seconda possibile spiegazione stava nella capacità del vaccino di prevenire l’HZ: un minor numero di riacutizzazioni del virus varicella zoster significava una minor esposizione dei neuroni a un agente dannoso. Le analisi esplorative supportano questa ipotesi: l’incidenza della demenza era più alta tra i pazienti che avevano avuto più episodi di HZ e più bassa tra i pazienti che erano stati trattati con antivirali durante gli episodi di HZ.
Una terza possibile spiegazione era che il vaccino potesse esercitare un’azione immunomodulante indipendente dall’effetto sulla riattivazione dell’herpesvirus: il rischio di demenza poteva diminuire perché diminuiva la neuroinfiammazione. Gli autori dello studio portano evidenze anche a sostegno di questa ipotesi: l’effetto protettivo del vaccino nei confronti della demenza era maggiore nel sesso femminile e nei soggetti che non soffrivano di patologie autoimmuni o allergiche: se l’ipotesi non fosse plausibile non avrebbero dovuto esserci differenze.
Le implicazioni:
gli autori affermano di aver fornito “prove che hanno maggiori probabilità di essere di natura causale rispetto alle prove esistenti, esclusivamente associative” della capacità del vaccino contro l’HZ di prevenire o ritardare la demenza e auspicano che vengano avviati studi indipendenti per confermare i risultati ottenuti. Va sottolineato che il vaccino utilizzato nello studio è stato oggi sostituito da un vaccino a subunità proteica (Shingrix), per cui bisognerà verificare se questo ha lo stesso effetto. “Sebbene non sia ancora chiaro con precisione in che modo la vaccinazione contro l’herpes zoster riduca il rischio di demenza, le implicazioni dello studio sono profonde”, ha commentato in un editoriale Anupam B. Jena, professore di politiche sanitarie dell’Università di Harvard. “Il vaccino potrebbe rappresentare un intervento economicamente vantaggioso con benefici per la salute pubblica ben superiori al suo scopo previsto. Dato il notevole impatto economico e sociale della demenza, i decisori politici e gli operatori sanitari potrebbero dover riconsiderare l’importanza della diffusione della vaccinazione contro l’herpes zoster, in particolare negli anziani”.
