Una ricerca innovativa accende i fari sul potenziale di un nuovo approccio per trattare la forma di demenza più diffusa. E’ stato pubblicato di recente su Nature uno studio ispirato alla storia di una donna colombiana che ha sfidato la sua genetica riguardo alle probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer e a dispetto della quale previsioni non si è ammalata nonostante fosse portatrice di una una mutazione di norma altamente correlata con l’Alzheimer.
Parliamo di Aliria Rosa Piedrahita donna colombiana che portava una mutazione nel gene presenilina 1 (PSEN1), causa altamente correlata con l’Alzheimer precoce. Tuttavia, nonostante la mutazione, la donna non ha sviluppato la malattia fino a 72 anni, e anche a tarda età i sintomi erano minimi.
I ricercatori hanno scoperto che Piedrahita portava anche una rara variante del gene APOE, chiamata APOE3Ch. Questa mutazione sembra proteggere contro la propagazione della proteina Tau nel cervello, proteina che come è noto è una caratteristica distintiva dell’Alzheimer.
Da questa scoperta i ricercatori hanno avviato l’esplorazione del il potenziale di un nuovo trattamento basato sulla mutazione APOE3Ch utilizzando un anticorpo monoclonale che blocca l’interazione tra APOE e HSPG, una proteina che aiuta la Tau a propagarsi nel cervello. Questo anticorpo ha mostrato risultati promettenti nei topi da laboratorio e si configura dunque come un potenziale trattamento per l’Alzheimer.
Le prospettive
La ricerca suggerisce che il trattamento ispirato alla mutazione APOE3Ch potrebbe aiutare non solo le persone con Alzheimer tardivo, ma anche quelle con Alzheimer precoce causato da mutazioni genetiche. I ricercatori sperano di poter sviluppare un trattamento efficace per la malattia e stanno lavorando per portare il trattamento in studi clinici. La ricerca è stata condotta grazie alla collaborazione con la comunità colombiana che ha partecipato allo studio. I ricercatori sperano di poter continuare a lavorare con questa comunità per sviluppare trattamenti efficaci per l’Alzheimer.
Lo studio è partito nel 1982: il neurologo Francisco Lopera e i suoi colleghi dell’Università di Antioquia a Medellín, in Colombia, iniziarono a studiare una famiglia per la quale il morbo di Alzheimer era una realtà tramandata. I membri di questa famiglia invariabilmente sviluppavano un lieve deterioramento cognitivo a partire dai 45 anni di età progredendo in demenza entro i 50 anni, poiché le placche e i grovigli proteici caratteristici dell’Alzheimer si accumulavano nel loro cervello con una morte precoce collocata attorno ai 60 anni. Il team di Lopera, in collaborazione con il neuroscienziato Kenneth Kosik, allora alla Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, scoprì che più di 100 persone affette – tutti consanguinei – condividevano la mutazione nel gene presenilina 1 (PSEN1)2. Le mutazioni nei geni della presenilina sono la causa più comune di Alzheimer a esordio precoce e la coorte colombiana rappresenta il gruppo più numeroso, con circa 1.200 portatori della mutazione identificati fino ad oggi. Ma in ogni famiglia c’è qualcuno che va controcorrente. In questo caso, si trattava di Aliria Rosa Piedrahita, una donna nata nella campagna di Angostura, in Colombia, che, come molti dei suoi parenti, era portatrice della mutazione PSEN1. La sua morte avvenne per cancro nel 2020. Una scansione ha rivelato che in effetti il suo cervello conteneva livelli estremamente elevati di placche di beta-amiloide, ma una neuroinfiammazione minima. Mancava anche qualcos’altro. Gli ammassi di proteine tau che invariabilmente accompagnano le placche avevano risparmiato la maggior parte del cervello, in particolare le regioni associate alla demenza clinica, “Abbiamo subito imparato qualcosa di importante – afferma Kosik, ora all’Università della California, Santa Barbara – le placche nel suo cervello non erano, di per sé, sufficienti a causare problemi cognitivi. I test genetici hanno dimostrato che PSEN1 non era il suo unico gene mutato. Era portatrice anche di una forma mutata del gene APOE. Una forma di questo gene, APOE4, è un importante fattore di rischio per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo. Altre due versioni sono associate a un rischio inferiore (APOE2) o in genere non hanno alcun effetto (APOE3). Piedrahita aveva due copie della versione più comune, APOE3. Tuttavia, la sua era una variante rara chiamata APOE3 Christchurch o APOE3Ch. Questa mutazione influenza il modo in cui la proteina APOE si lega a un composto zucchero-proteina chiamato HSPG, che aiuta la tau a propagarsi nel cervello. APOE3Ch ha mostrato l’affinità più bassa per HSPG tra tutte le forme della proteina; APOE4 ha mostrato la più alta3. Studi sugli animali hanno ricreato l’insolito schema proteico osservato nel cervello di Piedrahita. Quando la mutazione APOE3Ch è stata introdotta in topi che altrimenti avrebbero sviluppato una malattia simile all’Alzheimer, ha protetto dalla neurodegenerazione. Questi topi presentavano meno grovigli di tau e meno diffusi, meno danni ai neuroni e un minore deterioramento cognitivo. Inoltre, un ridotto legame di APOE3Ch a HSPG ha innescato la degradazione della tau da parte delle cellule mieloidi nel cervello. “Questo potrebbe spiegare perché la semina e la diffusione della tau fossero minori”, afferma David Holtzman, neurologo e neuroscienziato presso la Washington University School of Medicine di St. Louis, Missouri, e autore principale dello studio.
Così un team guidato da Yadong Huang, neuroscienziato presso il Gladstone Institute di San Francisco, California, ha esplorato se APOE3Ch potesse anche proteggere dall’Alzheimer a esordio tardivo in diversi sistemi modello. Ha scoperto che ingegnerizzare la mutazione nel gene APOE4 riduce l’accumulo di tau, così come la neuroinfiammazione e la neurodegenerazione che altrimenti ci si aspetterebbe. Il blocco dell’interazione tra APOE e HSPG potrebbe aiutare a trattare la malattia di Alzheimer. Nel 2023, Huang e Lopera in un team guidato da Joseph Arboleda-Velasquez, biologo cellulare presso il Massachusetts Eye and Ear di Boston, hanno sviluppato un anticorpo mimetico di Christchurch chiamato 7C11. Nei topi, l’anticorpo si lega ad ApoE4 e interrompe la sua interazione con HSPG, riducendo la patologia tau6. Arboleda-Velasquez ha co-fondato un’azienda per continuare lo sviluppo e spera di portare la potenziale terapia alla fase di sperimentazione clinica entro il 2027. Huang e il suo gruppo stanno anche sviluppando anticorpi per bloccare l’interazione APOE-HSPG, esaminando molecole più piccole che potrebbero essere più facili da trasportare al cervello ed esplorando altre terapie geniche. Holtzman sta studiando farmaci ispirati alla mutazione di Christchurch, concentrandosi sulla microglia.
