Una ricerca spiega come l’equilibrio delle ROS e una specifica proteina influenzino l’efficacia dei farmaci antitumorali
Un’équipe di ricerca del Mass General Brigham ha recentemente individuato un meccanismo alla base della resistenza alla chemioterapia in alcuni tumori. Lo studio, incentrato sul ruolo delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e della proteina VPS35, è stato condotto da un gruppo guidato tra gli altri da Junbing Zhang, PhD, Yousuf Ali, PhD, e Harrison Chong presso il Krantz Family Center for Cancer Research. I risultati, pubblicati sulla rivista Nature, suggeriscono che mutazioni in VPS35 possano impedire l’efficacia dei farmaci antitumorali, con implicazioni importanti per la pratica clinica.
Le specie reattive dell’ossigeno (ROS) svolgono funzioni variegate nelle cellule sane e in quelle malate. A basse concentrazioni, contribuiscono ai normali processi di segnalazione, ma quando i livelli aumentano possono danneggiare strutture come membrane, proteine e DNA. Nei trattamenti oncologici, diversi chemioterapici mirano a innalzare i livelli di ROS, spingendo le cellule tumorali verso la morte programmata. Nonostante questa strategia sia impiegata in numerosi protocolli, il meccanismo esatto tramite cui i farmaci promuovono la produzione di ROS e come le cellule maligne a volte riescano a eluderlo restava in parte sconosciuto.
All’interno dei mitocondri, piccoli compartimenti cellulari che producono energia, si verificano reazioni che portano alla formazione di ROS. Alterazioni a carico di specifiche proteine potrebbero modificare la sensibilità del tumore alla chemioterapia, consentendogli di resistere alle elevate concentrazioni di radicali liberi.
Per approfondire tale questione, i ricercatori hanno esaminato cellule tumorali alla ricerca di proteine correlate ai livelli di ROS e alla loro azione nella morte cellulare. Attraverso uno screening su ampio spettro, sono emerse mutazioni nella proteina VPS35 associate a un aumento della resistenza ai trattamenti. L’analisi ha mostrato che queste varianti di VPS35 riducono i livelli intracellulari di ROS, attenuando la capacità della chemioterapia di uccidere le cellule.
Secondo Liron Bar-Peled, PhD, autore corrispondente presso il Krantz Family Center for Cancer Research del Mass General Cancer Center, lo studio mette in luce la necessità di comprendere meglio i percorsi di regolazione ROS: “Individuando come VPS35 influisce sulla produzione e la segnalazione delle specie reattive dell’ossigeno, si apre la possibilità di spiegare perché certe cellule tumorali sviluppano resistenza e di identificare nuovi bersagli terapeutici.”
Per rafforzare l’ipotesi, il gruppo ha verificato l’espressione di VPS35 nei tumori di 24 pazienti affette da carcinoma ovarico sieroso di alto grado (HGSOC) trattate presso il Mass General Cancer Center. Le analisi hanno rivelato che i livelli elevati di VPS35 correlavano a una migliore risposta alle terapie e a un incremento delle probabilità di sopravvivenza. Questa osservazione suggerisce che la quantità di VPS35 potrebbe funzionare come biomarcatore per prevedere l’efficacia del trattamento antitumorale e guidare scelte terapeutiche personalizzate.
La comprensione dei percorsi molecolari che legano le ROS alla chemioresistenza rappresenta una sfida cruciale in oncologia. Se i farmaci tradizionali puntano a generare uno stress ossidativo che logora le difese delle cellule maligne, la presenza di mutazioni in VPS35 può ostacolare questo processo. Identificare tali alterazioni in fase diagnostica potrebbe consentire l’avvio di protocolli terapeutici differenti per i soggetti a rischio di resistenza, ad esempio combinando farmaci capaci di aumentare i livelli di ROS con molecole che neutralizzano i meccanismi di difesa attivati dal tumore.
Dai risultati emergono, inoltre, opportunità di sviluppare terapie mirate o combinazioni di farmaci che prendano di mira direttamente VPS35 o proteine affini, al fine di ripristinare la vulnerabilità delle cellule maligne alle concentrazioni letali di ROS. Questa prospettiva potrebbe portare a un miglioramento della prognosi per pazienti affetti da neoplasie aggressive, come il carcinoma ovarico di alto grado.
Lo studio, sostenuto da finanziamenti provenienti dal National Cancer Institute (NCI) e altri enti, evidenzia come la resistenza ai farmaci che mirano a innalzare i livelli di ROS potrebbe essere collegata a singole mutazioni proteiche in percorsi chiave. Approfondire le dinamiche di VPS35 aiuterà a definire nuove strategie di intervento volte a superare la chemioresistenza.
I ricercatori sottolineano la necessità di ulteriori sperimentazioni su modelli preclinici avanzati e trial clinici, in modo da confermare la validità di questi risultati e da valutare se la modulazione di VPS35 possa migliorare i tassi di risposta e di sopravvivenza in un contesto più ampio di tumori. Con il progredire di tali indagini, si intravedono possibilità di un trattamento oncologico più personalizzato e basato sull’individuazione di specifici punti deboli delle cellule maligne, incluso il loro sistema di controllo dei livelli di ROS.
