Tumore ovarico, un Killer silenzioso che quasi sempre da segni di sé soltanto quando la malattia è in fase avanzata e che non risponde pienamente alle terapie oggi esistenti sviluppando nel 75% per cento dei casi una resistenza alle cure. Ma da una recente ricerca sviluppata da Gilda Cobellis, docente associato di patologia generale della Vanvitelli e da Gabriella Minchiotti dirigente di ricerca del Cnr Igb di Napoli emerge un ruolo, nella resistenza di questi due tumori, svolto dai recettori dei glucocorticoidi, attivati dai farmaci a base di cortisone spesso utilizzati in clinica per minimizzare gli effetti collaterali della chemioterapia. “Ci sono i presupposti per avviare uno studio preclinico – avverte la professoressa Cobellis – in cui indagare a fondo sul ruolo di questi recettori che potrebbero preludere ad uno molto attento dei cortisonici in questi pazienti oncologici”. Poche le cure efficaci e spesso dopo la fase iniziale sviluppano resistenza alle chemioterapie”.
La ricerca ha rivelato che nel recettore dei glucocorticoidi, espresso da alcune cellule del tumore ovarico, c’è una chiave per la progressione della malattia. Un comportamento molto simile a quello delle cellule tumorali del pancreas. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Molecular Cancer e suggerisce nuove strade per migliorare l’efficacia delle attuali terapie.
“Dopo aver formulato questa ipotesi da alcune osservazioni cliniche e molecolari abbiamo ingegnerizzato le cellule del tumore ovarico privandole del recettore indiziato”.
Le cellule diventano più stabili e più sensibili ai chemioterapici e non danno luogo alla transizione epitelio mesenchimale che è una chiave della progressione della malattia nonostante le cure. Il cortisone è un pilastro nelle cure delle leucemie in cui induce la morte dei blasti leucemici. Anche nel tumore della mammella il cortisone silenzia il recettore degli estrogeni e ostacola la tendenza a metastatizzare. Parliamo di un recettore che è presente in tutte le cellule in cui risponde al cortisolo endogeno, l’ormone dello stress in cui regola il metabolismo basale, la pressione arteriosa fisiologicamente sensibile.
Nel carcinoma ovarico di alto grado invece le cose vanno diversamente. Parliamo di una neoplasia ginecologica ancora difficile da curare. Nonostante i progressi nelle terapie, la maggior parte delle pazienti va incontro nel tempo a recidive, spesso a causa della comparsa di resistenza ai trattamenti chemioterapici.
Per le cure solitamente si usa il carbonplatino ma anche il cortisone o farmaci simili, comunemente somministrati durante la chemioterapia per prevenire reazioni di ipersensibilità e ridurre la tossicità dei farmaci antitumorali. Tuttavia in questo caso il loro impatto sulla progressione tumorale sembra essere significativo nel favorire la resistenza di cellule “dormienti” regolando anche una delle caratteristiche distintive di questo tumore e anche del pancreas che sono anche alla base della progressione tumorale. Un fenomeno chiamato “transizione epitelio-mesenchimale (EMT)”. La possibilità di questi tumori di mutare la loro natura da una forma all’altra li rende particolarmente difficili da colpire efficacemente con le cure oggi disponibili. E’ questa eterogeneità cellulare a potenziare la capacità migratoria delle cellule tumorali e la resistenza al cisplatino, uno dei principali chemioterapici utilizzati nelle terapie contro il tumore ovarico. “E in questa capacità un ruolo sembrano averlo i recettori dei glucocorticoidi”.
In cosa si traducono queste caratteristiche biologiche e molecolari?
“In una progressiva resistenza alla chemioterapia e in una riduzione significativa della sopravvivenza delle pazienti”.
“Gli studi sono stati condotti in colture cellulari in tre dimensioni con cui si è cercato di riprodurre più fedelmente l’ambiente tumorale rispetto alle colture in singolo strato. I risultati ottenuti mostrano che l’attivazione del recettore dei glucocorticoidi può indurre nelle cellule tumorali uno stato di proliferazione lenta ma reversibile, anche detto stato dormiente. Potremmo definirla una particolare forma di resistenza alle avversità, caratterizzato da una ridotta sintesi proteica, una riprogrammazione metabolica e l’attivazione di vie di risposta adattativa allo stress cellulare. Queste cellule tuttavia, quando la situazione del microambiente in cui vivono torna favorevole riprendono la loro divisione cellulare promuovendo la crescita del tumore e le metastasi a distanza”.
La dormienza cellulare è associata ai cambiamenti metabolici guidati dal recettore del cortisone.
“Lo studio che abbiamo svolto suggerisce una stretta connessione tra la plasticità tumorale, stimolata tra l’altro dall’uso dei glucocorticoidi, e altri segnali provenienti dal microambiente. Si possono così formare piccoli insiemi di cellule tumorali dormienti che potrebbero sopravvivere ai trattamenti chemioterapici e riattivarsi successivamente, riprendendo il ciclo cellulare e dando origine alla ricomparsa della malattia”. La condizione di dormienza dunque potrebbe spiegare uno dei principali meccanismi alla base delle recidive nel carcinoma ovarico”. I dati andranno ora validati in ulteriori studi preclinici e clinici.
Lo studio è stato finanziato con fondi premiali dell’Università della Campania ‘L. Vanvitelli’, della Regione Campania e con il sostegno della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro.
